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“老药工”曹家祥:做仿制药才能真正体现一个制剂人的水平,BE高成功率有诀窍

药物传递系统2018-05-15 12:24:57

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“老药工”曹家祥:做仿制药才能真正体现一个制剂人的水平

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原标题:《曹家祥:如果没有一致性评价,我恐怕已经回美国了》

导读:个周日的上午,在上海张江蔡伦路上的星巴克,曹家祥刚一坐下来就开玩笑地说:“一致性评价给了我继续努力的理由,如果没有一致性评价,我恐怕已经回美国了”。



曹家祥,美籍华人, 资深药物制剂专家。在美国曾先后任职于博士伦,先灵葆雅,PUREPAC,BARR, DuraMed, TEVA等多家国际知名制药公司,具有扎实的理论基础和丰富的药物制剂研发和生产经验,是国际药物制剂工业界为数不多的同时拥有NDA和ANDA研发经验和成功案例的制剂研发专家之一。

“我是中国的老药工出身,从来没有系统地学习过药物制剂,更多的是靠自学,靠实践,靠经验悟性。”


1976年曹家祥高中毕业,被分配到上海信谊药厂技工学校。那时候的技工学校属于半工半读性质的职业学校,一个星期在学校读书,一个星期下车间顶岗劳动。1977年重新恢复高考后,曹家祥参加高考,考分很高但由于家庭原因,政治审查没过关,最终未能被大学录取。第二年本想继续参加高考,无奈国家又出了新的规定,进了技校的学生需毕业后有2年以上工龄才可以参加高考,并只能报考相应专业。所以后来曹家祥又在信谊药厂做了3年工人。“两年技校,三年工人,我一共在信谊药厂待了5年,当时片剂和针剂的全部岗位几乎全都做过”,曹家祥说,“我对制剂的感性认识从那时候起就有了”。

1982年曹家祥考入南京药学院(现中国药科大学)药物化学专业,大学期间的曹家祥活跃于各类校园和社会活动,历任年级学生会主席,校学生会副主席。“我读书不算认真,考试总是在70-80分左右,当时并没有想到以后我会在技术这条路上走这么远。”大学毕业后,曹家祥被分配到上海医药工业研究院抗生素室,又接触学习了微生物选种发酵,并参与了当时国家863计划的半合成抗生素项目。

在上海医工院工作了3年后,眼看身边好多人都申请出国继续深造,曹家祥也决定要出国留学,委托了其当时在美国底特律大学的表弟帮忙申请。“我让表弟帮我申请个药物化学专业(Pharmaceutical Chemistry),谁知他因为学的是计算机专业,对化学不太了解,专业英语词汇不同。他跟我说,我们学校的化学专业全美知名,世界排名也是数一数二的,你来吧”。曹家祥到了美国之后才知道,原来表弟帮他申请的是高分子化学(Polymer Chemistry),他的导师是聚氨酯高分子化学的世界权威Dr. Kurt C. Frisch。

“我在美国上学的时候有幸帮Ciba Vision(后属Johnson & Johnson)做一个可能用于载药的隐形眼镜新型高分子材料项目,后来博士伦(Bausch & Lomb)公司了解到这个项目,在我毕业前找到我,让我加入博士伦。”那时候,正值美国又一次金融危机,美国经济刚经过萧条期,复苏乏力,找工作很难。拿到了博士伦的Offer后,曹家祥就没有选择再继续读博士。博士伦在美国不仅有隐形眼镜,还有眼科用药业务。由于曹家祥有药学背景,进入博士伦后就被安排去做与药物相关的制剂产品开发。就这样,在系统学习过药物合成,微生物发酵,高分子化学等多门专业之后,再次启航踏上制剂工作岗位的中国“老药工”如鱼得水。

“我很喜欢做制剂开发,要做好制剂,辅料很关键,因缘际会我学了高分子材料。另外,我这个人天生对机器有感觉,所有的设备我都能开。在美国20多年,从最早开二手破车到后来开大奔,我的车从来没有进过4S店,保养维修都是我自己来的”。曹家祥说,“制剂是一门多学科结合的工科专业,与生产放大又密切关联。这其中有很多东西仅仅靠从书本上学是学不来的,还得靠实践经验的积累和悟性,即使在美国,做制剂的优秀人才也并非遍地都是

 “做原研药是打哪指哪,做仿制药是指哪打哪,其实只有通过做仿制药才能真正体现一个制剂人的水平。”


在博士伦工作了3年之后,曹家祥加入了美国的先灵葆雅制剂部,还是做NDA(原研药)的制剂开发。在那里,他遇到了一位年长他十几岁的台湾同行,这位台湾同行当时已是公司最高级别的技术Fellow,他建议说,你应该去仿制药厂才对,以你的水平在原研药厂做制剂是浪费。因为原研药的研发对制剂能力的要求并不是很高,只要能把这个新药化合物的理化性质摸透,按DMPK的特性在几点上达到标准即可,曲线怎么走并无要求的。

“做原研药时,一般是打哪指哪,先开枪,再说这是我原研定的标准;做仿制药则不一样,通常是要指哪打哪,原研药已经定好了标准,你只得跟着他走,要跟它做的一模一样才行。”曹家祥说,“只有通过做仿制药,才能真正体现一个制剂人的水平,这在国外大家也是公认的”。

1997年底,在先灵葆雅工作了一段时间之后,曹家祥选择加入了仿制药厂PurePac Pharmaceutical,随后又应招进入美国做专利挑战最厉害的仿制药公司Barr Labs(Barr后来被Teva在2008年收购)。直到2011年回国创业,曹家祥在仿制药制剂开发领域耕耘了整整14年。

14年的时间,曹家祥几乎做遍了所有的剂型,精通整个制剂研发中的各个步骤,从小试,中试直至放大生产的工艺设计,到各项技术控制要求和设备选择,安装和验证,熟知FDA对药物制剂工业各方面的GMP要求和药物制剂项目申报流程。

14年的时间,曹家祥也取得了许多让后辈难以望其项背的成绩。曹家祥担任处方及工艺主设计的一项美国国家级的重点疫苗制剂项目,创造了一个全新的处方及现代工艺方法,将传统上只能用于注射剂的未减活原料做成特殊口服制剂,大大提高了使用和存储的方便性,至目前为止,国际上都还没有同类产品。另外,曹家祥还领衔研发了多种用高分子材料作为载体的长效缓控释制剂药物产品,并拥有多项美国及全球专利。

回国前,曹家祥在Teva任北美制剂研发中心副主任,独立负责一个GMP的大试生产基地。


“如果没有一致性评价,我恐怕已经回美国了”


2011年,曹家祥辞职回国,与几位前TEVA的同仁一起在江苏泰州中国医药城开始了他们的创业项目。曹家祥花了半年时间搭建了一个700平米的GMP制剂实验室,然后又花了1年半时间开发了8个3.2类的复方新药,并亲自设计并指导安装完成了符合FDA和CFDA的GMP多品种制剂中试车间。没想到的是,第一次试水回国创业的曹家祥没能继续过去十几年的顺风顺水,第一次尝到了挫折的滋味。

“回来后我才发现,国内所有制剂人的水平都比我高,大家都能100%过BE”,曹家祥悻悻地说,“而实际上,国际上BE一次通过率也只有48%,也就是说平均要做两次BE才能通过。TEVA作为全球第一大仿制药公司,一次过BE的比例大概在70-75%。对我个人来说,我在Barr/TEVA工作14年,我没有失败过。但我从来也都是说,我不保证我下一个项目不失败,我每次都会做最大的努力,做最坏的打算”

国内浮躁的行业环境,再加上与公司创始人在理念上存在着差异,曹家祥离开了第一次创业的公司。随后,在上海睿智化学CEO惠欣的多次邀请下,曹家祥在2013年加入了睿智化学。在睿智化学,曹家祥设计并建造了符合FDA和CFDA GMP的口服制剂中试车间,在工作的2年多中,主持的多个项目通过了CFDA的现场考核和国际药企的评估检查。

“我本人其实一直不太愿意做CRO,我觉得CRO缺少积累,就像装修房子一样,辛辛苦苦装完了,甲方把门锁一换,你连想再进去看一眼都难”,曹家祥说,“所以最终我还是决定从睿智化学辞职,我现在在放空自己,我要好好想想后面的路该怎么走”。

“我一直坚持顺势而为,但国内之前的环境,让我实在无用武之地”曹家祥最后又说到,“如果没有一致性评价,我恐怕早已回美国了。但是现在,我认为这是中国医药行业最艰难的时期,但同时更是最好的时期!”

 

医药魔方:要打好一致性评价这一仗需要具备哪些条件?

曹家祥:要做好一致性评价需要具备三个条件:一个是态度,一个是金钱,一个是能力,三者缺一不可。态度,就是看你是否有决心做,必须清楚地认识到这次是国家战略层面的,绝不能还存在糊弄过关的侥幸心理。金钱,一致性评价不是一个便宜的项目,大概一个产品做下来,至少需要600-800万。没有这个预算放在那,想把一致性评价做好,也很难。还有一个,也是最重要的,就是能力。这个能力不是有钱雇人就能做到的,过去用人海战术的公司,今天实际上已经体会到了。

 

医药魔方:中国未来的仿制药市场会如何发展?什么样的企业会脱颖而出?

曹家祥:国外仿制药市场就像金融寡头一样,巨头们会越来越大。我认为中国的趋势一定也是这样,而且发展进程会比美国快的多。一致性评价等于让大家回到同一起跑线,大家如果都有态度,那么拼的就是金钱和能力。这两样都具备了,才有成为中国仿制药巨头的潜力。最终,普通制剂一定是在大公司,最后是靠拼成本来赢得市场。还有一类,是那些做特殊制剂技术的公司也会有机会脱颖而出。

 

医药魔方:因为一致性评价,CRO行业再次火爆起来。您有在国内CRO的工作经验,您觉得应该怎么评价CRO机构?

曹家祥: 做制剂的CRO实际上与做合成的CRO有很大区别,制剂开发需要有创造性思维,制剂不光是Science,还是Technology,更是Know how,需要有能解决问题的思路,对人的要求是非常高的,特别是项目领头人。所以,评估一个CRO机构,项目领头人的资历非常重要。另外,CRO目前还普遍面临一个很大的困境就是人才流动性太大。能够很好地解决这两个问题的CRO,会比较有优势。


高成功率通过生物等效试验有诀窍

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原标题:《一致性|高成功率通过生物等效试验有诀窍

“一致性评价对我来说不是一个新题目,我在国外二十多年都是这么做。在熟悉的事情上,我希望能够做一些自己的贡献。我觉得只要国内企业在体外溶出上做足功课,BE就有可能高成功率通过。”

——曹家祥

曹家祥将在5月同写意论坛第44期做大会报告“处方工艺以及差异性溶出方法的建立对提高BE通过率的影响“。

文|曹家祥


中国制药行业目前是由政策主导,很像中国的教育习惯,学生听老师的,主观能动性发挥得很少。在美国,FDA在研究技术上没有硬性规定,只要符合法规。从科学上,FDA是希望企业来教它的,怎么控制质量?如何研究?

中国和美国,前者是为做而做,后者是为了研究而做。


由于思路的限制,中国企业是只做规定建议做的,国外企业是除了不让做的都做。在这样的情况之下,国内一些观点认为仿制药是可以按固定套路做的,是可以复制的,甚至有许多地方建有某某技术平台。但由于每个药都有其特殊性,真正的平台几乎不存在。

还有,国内对制剂和分析人员的配比使用问题也是值得讨论的。国外的制剂和分析人员配比是1:3,甚至更高,这是为了做好做全相应的分析工作。分析是处方的眼睛,合理的搭配非常重要。


反向工程非万能

很多人认为要做反向工程,也有大药厂的人认为做出仿制药的只是因为做了反向工程。我工作到现在基本没做过反向工程的事情。尤其是做专利挑战的项目,是根本不同的处方和工艺方法。

我一直认为,反向工程可能会让你知道处方的大致方向,但不是完全的东西。用反向工程可以大致知道辅料的组成,但这在原研药的说明书上本身就有。大部分人想通过反向工程得知百分比还有规格,尤其是高分子材料的规格。其实百分比是判断不了的,规格没有一定的研究基础的话,也不是能够短期内掌握的。如果处方中间用了两个高分子混合,那根本就分不出来。比如,高分子量的HPMC有的时候很难测定;还有,淀粉有很多种,他用到哪个淀粉?这些都没法通过反向工程解决。哪怕,两个辅料厂的MCC,规格完全一样,做出的溶出结果却不一样,这用反向工程不可能分辨出来。只有对于简单处方反向工程还有点用,但那也根本就不需要用反向工程了。就是说,辅料大类还有可能,但复杂的配比和工艺是永远不可能通过反向工程看出来的。

晶型最好从合成路线来判断,而不要光从原研对照品来看。因为,如果是低含量的产品由XPRD、DSC的结果来判断几乎很难。如果知道原研的合成路线那就应该是能知道晶型的。因为这个原料是原研厂发明的,专利上往往可能会包含多个晶型,我们制备几个做个比较,就可以判断出来。

在难溶药方面,对原料的晶型和粒径的把控是必须的。国外实验室有电子显微镜,我在国内还没看见做制剂的用电子显微镜。

溶出与BE

对于做溶出,假设用原研对原研,无论在任何的条件下去做,它在体外是没有差异的。那么,同样它两份样品在体内,结果应该是一样的。如果能把仿制药做到这种程度,就不用怕做BE,因为结果永远会是一样的。实际操作上我们要创造很多种不一样的物理和化学的外界条件,对这个仿制品来做溶出试验,只要当受到任何外界影响时与原研的反应一样,进入人体后的结果也就应该是一样的。

溶出的结果并不和BE直接相关,但它是一个间接的指标。在任何情况下,如果都是相似的结果,BE就应该能通过。这个任何情况指的是:pH的变化和转速的变化,以及不同形态的溶出仪。国内现在以为做溶出只是上面的要求,其实并不是,它是企业自己应有的观察工具。溶出并不是一种使得两个结果一样的方法,而是判断是否一样的观察手段。四条标准溶出曲线中,我三条一样了,一条不一样行不行?不行,那个不一样的条件很可能就是你的差异性区分溶出方法,越是不一样,越应该往深里去研究。就是四条标准溶出曲线一样了,还要想法找到正确的差异性区分溶出方法去体现出不一样来。我们通过溶出要看到的就是哪里不一样,而不是一样。要自己给自己的产品找差异的地方。

相同处方,相同工艺,不一样的工艺控制点,都会产生不一样的结果。但做得好的话,不同处方,不同工艺也可以给出一样的结果。这需要对处方中间所使用的辅料,和后面所采取的工艺及设备有深入的了解,要知其然,并知其所以然。湿法制粒、干法制粒,或者是干法直混,里面的先后加料次序都是有讲究的,先后次序颠倒一下都会有不一样的结果。

我自己在对一个新工艺或者处方第一次做溶出的时候,一定会分析关键点,同时观察药片溶解的过程。尽管在国外是有实验员做工艺,但新工艺我一定自己做一遍,这样才能比较好地把控,因为变量太多。每个变量都要把它变成一个固量,然后才能放大生产,最终才会出来一样的结果。

在美国,免BE的药很少,我知道没几个药。中国提出BCS1类药速释免BE已经相当宽了。相比之下,BCS4类是最难做的,因为又不溶,又不容易吸收。

在一定的情况下,还是会有由于原料性质的不同造成的制剂难易程度不同,但不管是BCS几类,溶出方法的建立都应该是一样的思路。因此要尽量把研究工作做细做全了。



曹家祥现任上海睿智化学制剂部执行总监,在睿智化学设计并建立了符合FDA和SFDA的GMP口服制剂中试车间,并已通过多次SFDA现场考核和国际药企的评估检查。曾任世界第一大仿制药公司TEVA Pharmaceutical Inc.北美研发中心制剂研发副主任,并全权独立负责一个GMP的大试生产基地。熟知FDA对药物制剂工业各方面的GMP要求和药物制剂项目申报流程。




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